Istniejąca już od średniowiecza kaplica obecny wygląd uzyskała w XVI wieku po przebudowie dokonanej przez słynnego architekta florenckiego Antonio da Sangallo (Młodszego). Znajdowała się przy wytyczonej w 1519 roku za papieża Leona X arterii komunikacyjnej (via Leonina – późniejsza via di Ripetta), prowadzącej pielgrzymów z Piazza del Popolo do portu Ripetta, a następnie do Watykanu. Pozostałością z tego okresu jest prosta, wykonana z cegły fasada, którą zdobią cztery osadzone na wysokich cokołach pilastry o kompozytowych kapitelach.

Wejście do kościoła prowadzi przez półokrągły portyk, w którego tympanonie widnieje marmurowa figura przedstawiająca Madonnę z Dzieciątkiem, przypisywana cenionemu w tym czasie rzeźbiarzowi – Andrei Sansovino. Pod nią widnieje napis:  Eccl [Esia] S [anctae] M [ariae] Porta Paradisi et Liberatricis Pestilentiae, Anno Domini MDXXIII  (kościół Matki Boskiej Bramy Raju i Wybawicielki od zarazy, AD 1523").

Po prawej stronie od wejścia zobaczymy zdobioną reliefem niepozorną skarbonkę. Prosty rysunek ukazuje siedzącego na wózku, modlącego się mężczyznę. To jakby przedostatni etap jego doczesnego życia – owrzodzony, na ogół niemogący już chodzić chory trafiał tu, przywieziony przez rodzinę na taczce, aby w tym miejscu dokonać żywota. Szpital był bowiem rodzajem hospicjum, z którego na ogół już się nie wychodziło. Napis znajdujący się pod rysunkiem informuje, że datki przeznaczone są dla cierpiących na nieuleczalną chorobą, a przedstawiony mężczyzna modli się za tych, którzy wspomagać będą potrzebujących jałmużną. Ten uczynek miłosierdzia był szczególnie zalecany przez Kościół w okresie Wielkiego Postu i Adwentu, ale w tym miejscu obowiązywał niejako cały czas. 

Ośmioboczne wnętrze świątyni zostało całkowicie zmodernizowane w połowie XVII wieku i prezentuje się dziś w barokowej powłoce jako okazała sala o powtarzających się arkadach, bogato zdobiona marmurowymi wykładzinami ściennymi, pilastrami i dopowiadającymi je interesującymi obiektami malarskimi. Znajdują się tu cztery otwory drzwiowe, z których trzy prowadzą do zakrystii i innych pomieszczeń przeznaczonych dla księży, a czwarte bezpośrednio do szpitala. Całość nakrywa ośmioboczna kopuła, której pola wypełniają malowidła Pietro Paolo Baldiniego – znanego w Rzymie twórcy fresków, ucznia Pietro da Cortony. Wieńczy ją latarnia.

W ołtarzu głównym zobaczymy wypukły marmurowy relief Francesco Brunettiego przedstawiający anioły i dwóch świętych – Józefa i klęczącego Antoniego. Postacie kierują swą uwagę na wmontowany w ołtarz obraz Madonny z Dzieciątkiem. Należy on do grupy tzw. cudownych obrazów, dość licznych w Rzymie (m.in. w San Giacomo in Augusta, Santa Maria dei Miracoli), które obdarzano szczególną czcią w okresach kryzysów i różnych nawiedzających miasto katastrof. Takim nieszczęściem była zaraza z 1523 roku (o czym informuje napis na fasadzie) czy cztery lata później bestialski najazd na Rzym żołnierzy cesarza Karola V, znany jako sacco di Roma. Modlitwy kierowane do obrazów, noszenie ich w procesjach mających na celu odwrócenie złego losu były stałym elementem ówczesnej obyczajowości i duchowości.

Drzwi, znajdujące się po obydwu stronach ołtarza, zdobione są u nasady interesującymi rzeźbami nagrobnymi. Jedna ukazuje hiszpańskiego prałata, zmarłego w 1523 roku Antonia de Burgos, pierwszego dobroczyńcę kościoła (darowizna 1000 dukatów w złocie), drugi kolejnego – tym razem szpitalnego lekarza, który został pochowany w tym miejscu wraz z żoną (Mateo i Dorotea Cocci). To oryginalne rozwiązanie nagrobka z postacią leżącą, będące dalekim echem koncepcji sansovinowskiej, stworzył Cosimo Fancelli – uczeń Gian Lorenzo Berniniego, znany głównie z wykonanej dla Ponte Sant’Angelo (Mostu św. Anioła) figury anioła z sudarium. Dwie boczne kaplice dekorowane są marmurowymi reliefami – jeden z nich ukazuje Chrystusa z klęczącą Marią Salome – matką jego uczniów i przyszłych apostołów: Jakuba (Giacomo) i Jana Ewangelisty (Cosimo Fancelli, 1645), drugi Matkę Boską ze św. Anną.

Modernizację kościoła w duchu XVII-wiecznym i zdobienie go nowymi rzeźbami i malowidłami zakończono ostatecznie w 1725 roku. Jego obecne wnętrze to przykład typowej dla dojrzałego baroku świątyni bogatej w stiuki, marmurowe wykładziny, malowidła ścienne i ozdobne ołtarze.

Przybytek ten funkcjonował jako wewnętrzna kaplica szpitalna do XIX wieku. W 1824 roku, gdy znajdujący się naprzeciw stronie szpitala kościół San Giacomo in Augusta stał się kościołem parafialnym, kaplica urosła do rangi głównego kościoła szpitalnego.